Cagrilintide mangrupikeun péptida sintétik anu niru tindakan amylin, hormon anu disékrésikeun ku pankréas anu ngatur tingkat glukosa getih sareng napsu.Ieu diwangun ku 38 asam amino sarta ngandung beungkeut disulfida.Cagrilintide ngiket duanana reséptor amylin (AMYR) jeung reséptor calcitonin (CTR), nu mangrupakeun reséptor G-protein-gandeng dinyatakeun dina rupa jaringan, kayaning otak, pankréas, jeung tulang.Ku ngaktifkeun reséptor ieu, cagrilintide tiasa ngirangan asupan tuangeun, nurunkeun tingkat glukosa getih, sareng ningkatkeun pengeluaran énergi.Cagrilintide geus ditalungtik salaku perlakuan poténsial pikeun obesitas, gangguan métabolik dicirikeun ku kaleuwihan gajih awak jeung ngaronjat résiko diabetes, kasakit cardiovascular, sarta kanker.Cagrilintide parantos nunjukkeun hasil anu ngajangjikeun dina studi sato sareng uji klinis, nunjukkeun leungitna beurat anu signifikan sareng ningkatkeun kontrol glikemik dina penderita obese sareng atanapi henteu sareng diabetes tipe 2.
Gambar 1. Modél homologi cagrilintide (23) kabeungkeut AMY3R.(A) Bagian N-terminal 23 (biru) dibentuk ku amphipathic a-helix, dikubur jero dina domain TM of AMY3R, sedengkeun bagian terminal-C diprediksi bakal ngadopsi konformasi ngalegaan anu ngabeungkeut bagian ekstrasélular. reséptor.(29,30) Asam lemak napel N-terminus 23, résidu prolin (anu ngaleutikan fibrillation), sarta amida C-terminal (penting pikeun reséptor mengikat) disorot dina representasi iteuk.AMY3R dibentuk ku CTR (abu) kabeungkeut RAMP3 (reséptor-aktivitas modifying protéin 3; jeruk).Model struktural dijieun maké struktur template handap: struktur kompléks CGRP (calcitonin reséptor-kawas reséptor; pdb kode 6E3Y) jeung struktur apo kristal tina 23 tulang tonggong (pdb kode 7BG0).(B) Zum up 23 panyorot beungkeut disulfida N-terminal, hiji sasak uyah internal antara résidu 14 jeung 17, a "leucine seleting motif,"Jeung hiji beungkeut hidrogén internal antara résidu 4 jeung 11. (diadaptasi tina Kruse T, Hansen. JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Kamekaran Cagrilintide, a Long - Akting Amylin Analog. J Med Chem. 2021 Aug 12; 64 (15): 11183-11194.)
Sababaraha aplikasi biologis cagrilintide nyaéta:
Cagrilintide tiasa ngamodulasi kagiatan neuron dina hipotalamus, daérah otak anu ngatur napsu sareng kasaimbangan énergi (Lutz et al., 2015, Front Endokrinol (Lausanne)).Cagrilintide tiasa ngahambat nembak neuron orexigenic, anu merangsang rasa lapar, sareng ngaktifkeun neuron anorexigenic, anu ngirangan rasa lapar.Salaku conto, cagrilintide tiasa ngirangan éksprési neuropéptida Y (NPY) sareng péptida anu aya hubunganana sareng agouti (AgRP), dua péptida orexigenic anu kuat, sareng ningkatkeun ekspresi proopiomelanocortin (POMC) sareng transkrip anu diatur kokain sareng amphetamine (CART), dua. péptida anorexigenic, dina inti arcuate tina hipotalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide ogé bisa ningkatkeun éfék satiating of leptin, hormon nu sinyal status énergi awak.Leptin disékrésikeun ku jaringan adiposa sareng ngiket kana reséptor leptin dina neuron hipotalamus, ngahambat neuron orexigenic sareng ngaktifkeun neuron anorexigenic.Cagrilintide tiasa ningkatkeun sensitipitas reséptor leptin sareng potentiate aktivasina ngainduksi leptin tina transduser sinyal sareng aktivator transkripsi 3 (STAT3), faktor transkripsi anu nyapih épék leptin dina éksprési gen (Lutz et al., 2015, Front Endokrinol (Lausanne)) .Épék ieu tiasa ngirangan asupan dahareun sareng ningkatkeun pengeluaran énergi, ngarah kana leungitna beurat.
Gambar 2. Asupan dahareun dina beurit sanggeus administrasi subcutaneous of Cagrilintide 23. (diadaptasi tina Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Ngembangkeun Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analog. J Med Chem. 2021 Aug 12; 64 (15): 11183-11194.)
Cagrilintide tiasa ngatur sékrési insulin sareng glukagon, dua hormon anu ngatur tingkat glukosa getih.Cagrilintide tiasa ngahambat sékrési glukagon tina sél alfa dina pankréas, anu nyegah produksi glukosa kaleuleuwihan ku ati.Glukagon nyaéta hormon anu ngarangsang ngarecahna glikogén sareng sintésis glukosa dina ati, ningkatkeun tingkat glukosa getih.Cagrilintide tiasa ngahambat sékrési glukagon ku cara ngabeungkeut reséptor amilin sareng reséptor kalsitonin dina sél alfa, anu digabungkeun sareng protéin G ngahambat anu ngirangan tingkat siklik adénosin monofosfat (cAMP) sareng asupan kalsium.Cagrilintide ogé tiasa potentiate sékrési insulin tina sél beta dina pankréas, anu ningkatkeun nyerep glukosa ku otot sareng jaringan adipose.Insulin mangrupikeun hormon anu ngadorong neundeun glukosa salaku glikogén dina ati sareng otot, sareng konvérsi glukosa janten asam lemak dina jaringan adiposa, nurunkeun tingkat glukosa getih.Cagrilintide tiasa ningkatkeun sékrési insulin ku cara ngabeungkeut reséptor amylin sareng reséptor kalsitonin dina sél béta, anu dihijikeun sareng protéin G stimulasi anu ningkatkeun tingkat cAMP sareng asupan kalsium.Épék ieu tiasa nurunkeun kadar glukosa getih sareng ningkatkeun sensitipitas insulin, anu tiasa nyegah atanapi ngubaran diabetes tipe 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide ogé tiasa mangaruhan fungsi osteoblast sareng osteoclast, dua jinis sél anu aub dina formasi tulang sareng resorpsi.Osteoblasts tanggung jawab pikeun ngahasilkeun matriks tulang anyar, sedengkeun osteoklas tanggung jawab ngarecah matriks tulang heubeul.Kasaimbangan antara osteoblast sareng osteoklas nangtukeun massa sareng kakuatan tulang.Cagrilintide tiasa merangsang diferensiasi sareng kagiatan osteoblast, anu ningkatkeun formasi tulang.Cagrilintide tiasa ngabeungkeut reséptor amylin sareng reséptor kalsitonin dina osteoblast, anu ngaktifkeun jalur sinyal intrasélular anu ngamajukeun proliferasi osteoblast, kasalametan, sareng sintésis matriks (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide ogé bisa ningkatkeun ekspresi osteocalcin, hiji spidol of maturation osteoblast sarta fungsi (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide ogé tiasa ngahambat diferensiasi sareng kagiatan osteoklas, anu ngirangan resorpsi tulang.Cagrilintide tiasa ngabeungkeut reséptor amylin sareng reséptor calcitonin dina prékursor osteoklas, anu ngahambat fusina kana osteoklas dewasa (Cornish et al., 2015).Cagrilintide ogé bisa ngurangan éksprési tartrate-tahan asam fosfatase (TRAP), hiji spidol tina aktivitas osteoclast sarta resorption tulang (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Épék ieu tiasa ningkatkeun dénsitas mineral tulang sareng nyegah atanapi ngubaran osteoporosis, kaayaan anu dicirikeun ku massa tulang rendah sareng résiko narekahan ningkat (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
